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查驗登記案統計審查Q&A
查驗登記案統計審查Q&A

查驗中心對新藥查驗登記案之療效證據標準為何?

針對宣稱適應症提供符合法規單位要求的充分療效證據。所謂充分療效證據,CDE統計審查解讀為:
  1. 至少兩個設計適當、具控制組樞紐性試驗 (pivotal trial),且得到統計上有意義的療效結果 (主要療效分析單尾 p < 0.025)。
  2. 特定情況下,單一樞紐性試驗亦可被認定為充分療效證據。

單一樞紐性試驗於何種情況下,可視為新藥查驗登記之充分療效證據?

該樞紐試驗必須為:
  1. 設計良好、具控制組、多中心之大型臨床試驗。
  2. 試驗在死亡率之改善、或不可逆疾病之罹患率、或預防具潛在嚴重後果之疾病等方面,得到臨床上有意義之效果。
  3. 主要療效分析雙尾p值應遠小於0.05 (例如:雙尾p 值小於 0.001) 。
  4. 主要療效指標次群體分析 (subgroup analysis) 與重要次要療效指標分析,需一致顯示該治療具顯著療效。

查驗中心對查驗登記申請案之統計審查重點為何?

  1. 針對宣稱之適應症,認定合宜的樞紐性試驗。
  2. 審查樞紐性試驗計畫書 (protocol) 及其修正 (amendments)。
  3. 審查樞紐性試驗報告。
  4. 其他重要考量。

樞紐性試驗計劃書及其修正之審查重點為何?

  1. 試驗設計與統計分析方法是否合宜。
  2. 是否於計畫書中預先定義主要療效分析方法 (包括主要療效指標、主要療效分析群體、統計分析方法、及缺失資料處理方式)。
  3. 如為相等性/不劣性試驗 (equivalence/non-inferiority trial) ,是否預先定義臨界點 (margin),其所定義的臨界點是否合理。
  4. 樣本數的估算是否合理。
  5. 主要臨床療效指標如採用替代性指標 (surrogate endpoint) 之合理性。
  6. 如為多中心試驗,統計分析有否考慮各中心療效可能不同。
  7. 是否執行期中分析及其次數,是否預先定義提早停止試驗原則及其合理性。
  8. 缺失資料處理方法是否合宜,針對療效評估是否為較保守的處理方法。 是否預先定義執行調整設計 (adaptive design),其設計是否造成評估偏差。
  9. 修正計畫書時間是否適當。

樞紐性試驗報告審查重點為何?

  1. 報告之執行是否與計畫書相符。
  2. 各治療組被排除於主要療效分析外的病人數及其理由。
  3. 各治療組中途退出試驗的病人數及其原因。
  4. 各治療組基礎人口學特性是否相當 (comparable)。
  5. 主要療效分析結果及主要療效指標敏感度分析 (sensitivity analysis)結果是否方向一致。
  6. 次要療效指標分析結果及次群體分析結果與主要療效分析結果是否方向一致。
  7. 由審查報告所發現的問題,必要時將執行關鍵分析之重分析。
  8. 整體試驗分析結果是否支持仿單所訴求適應症之療效。

查驗中心對新藥查驗登記申請案,除了根據療效證據標準外,還有哪些重要考量?

  1. 多個劑量藥物,如為固定劑量 (fixed dose) 使用,則各個劑量皆宜有兩個樞紐性試驗支持其療效;如為調整劑量 (flexible dose) 使用,則至少有兩個調整劑量之樞紐性試驗支持其療效。
  2. 若複方製劑之單方成份為合併治療同一適應症,則複方製劑療效宜皆顯著優於個別單方。
  3. 迴溯性分析 (retrospective analysis)、次群體分析 (subgroup analysis)、及整合性分析 (meta-analysis) 、跨試驗比較 (cross-study comparisons) 等皆屬事後分析,其結果皆不足以確認療效。
  4. 罕見疾病及unmet medical need藥物,療效確認則有其他考量。